Figlio di Carlo di Orléans, conte di Angoulême, nacque nel 1494 e nel 1498 ebbe in appannaggio il ducato di Valois.
Il 1°gennaio 1515 successe a Luigi XII. Dopo la vittoriosa battaglia di Marignano riconquistò alla Francia il Milanese, ma non potè succedere a Massimiliano I nell'Impero.
Contro il neoeletto Carlo V, Francesco iniziò una guerra che si protrasse per tutta la sua vita.
Nel 1525 egli cadde prigioniero a Pavia e, trasferito a Madrid, fu costretto a firmare un infamante trattato di pace che ritrattò appena tornato fra i suoi.
Strinse invece una Santa lega con il pontefice e con i principi italiani.
La rivalità, anche personale, con Carlo V trovò dei tentativi di composizione in accordi matrimoniali: con la pace di Crépy veniva concluso il matrimonio fra il duca di Orléans, Carlo, e la figlia o la nipote di Carlo V.
Per anni il re cercò diplomaticamente di far leva sul malcontento dei principi italiani e tedeschi nei confronti dell'Imperatore, favorendo addirittura in Germania i protestanti che perseguitava in Francia, ed alleandosi anche con i Turchi.
Figura di uomo colto e brillante, protesse gli artisti e fu mecenate di Leonardo, Cellini, Erasmo, Rabelais.
